南京医科大学引进的“转基因敲除猪”绯花玉

南京医科大学引进的“转基因敲除猪”

也许在不久的将来，医生把猪的内脏移植到人的体内，以挽救病人的生命、解除病患的痛苦，就能成为现实。这听起来是不是有些匪夷所思？昨天下午，南京医科大学代谢疾病研究中心主任赵子健和副主任戴一凡两位教授却告诉我们，现代基因工程不仅使这成为现实，而且可以作为人类器官供体的转基因敲除猪已被他们带到南京，在五六个月之后就能与大家见面啦！

□通讯员 蔡心轶 本报记者 毛蕾

消息

转基因敲除猪来啦！

什么是转基因敲除猪？

南京医科大学代谢疾病研究中心副主任戴一凡教授给出了一个形象的解释：就是用一系列的基因改造手段，把猪身上会引起排斥反应最关键的基因敲掉，再加入一些人的基因，经过这样基因改造的猪，就会变成一个适用于人体的、不会产生免疫排斥的万能供体。

对猪而言，引起排斥反应的主要原因是猪血管内皮细胞上含有一种人类没有的糖分子，当猪器官植入人体后，人体的免疫系统会将这种糖分子认作外来物而发起攻击，几分钟内即可将移植器官摧毁。要解决这一问题，就要敲掉猪细胞中负责产生这种糖分子的基因，然后再用这种经过修改的细胞进行克隆，这样培育出的猪器官移入人体后，就可避免人体的超急免疫反应。

据戴一凡教授介绍，2002年他在美国进行了这种敲掉一个基因的敲除猪的研究。而接下来的10年，他和自己的团队，又做出了双基因敲除猪，解决了急性免疫反应，并在此基础上，给猪细胞转入一些人的基因，对它进行人源化修饰和改造，培育出夹竹桃属基本不含排斥基因的转基因敲除猪。

戴一凡教授透露，这种转基因敲除猪现在已经来到了南京，再过五六个月，就能在南京医科大学即将建成的动物实验室与大家见面了。

疑问 为什么是猪不是猴子？

据了解，由于人体移植器官的严重短缺，科学家们很早就开始进行一种被称为异种器官移植的尝试。

所谓异种器官移植，就是把一种动物的细胞、组织或器官移植到另一种动物体内。而基因科学家们的目标，是要把动物的器错那乌头官安全地移植到人类病患的体内。

为什么不是猴子而是猪？在选择异种器官移植供体时，可能会很自然地想到与人类关系较近的灵长类动物。但是，有很多原因使科学家们放弃了这种想法：首先，这类动物大多属于珍稀动物，在国际上属保护动物，使用它们作异种器官移植的供体容易遭受社会舆论的反对。第二，灵长类繁殖周期太长，一胎一崽，遗传操作困难。第三，与人类的体格相比，猴子甚至狒狒都显得体格较小，器官尺寸不合适。而其中最主要的一个原因则是：灵长类动物和人类关系太近，容易引发异种间的病毒感染而极不安全。

科学家对猪的研究却显示：猪的生物学特性与人类极为相似，尤其是器官大小与人相似，而且与灵长类动物相比不存在伦理学方面的问题，在异种器官移植上，外科手术已经不成问题…&he高山碱茅llip;因此把猪作为人类器官的重要来源，引起了科学家的极大兴趣，成为异种器官移植的主要研究目标。

担忧 猪病毒会在人体内激活吗？

据了解，猪器官异体移植在国外也曾饱受争议。最具代表性的事件发生在2000年《自然》杂志公布的美国加州斯克里普斯研究所丹尼尔·沙罗门等人的报告，称他们在实验中发现，猪体内普遍存在的猪内生逆转录酶病毒能感染人体细胞。沙罗门等还发现，将猪胰腺细胞移植给免疫功能受到抑制的实验鼠后，该病毒会被激活，使鼠机体多种组织受到感染。

人们于是开始担心，异种动物器官移植中随猪器官移植而将猪的病原体移植给人类的可能性。

据了解，猪内源性逆转录病毒，在猪体内存在了数百万年，已经成为猪的一部分，这种病毒对猪无害，但如果猪的器官被移植到人体，这种病毒是否依旧无害呢？因此反对者认为，某些对一个物种无害的反转录酶病毒在被移植到人体后会变成病毒杀手。最明显的例子就是艾滋病病毒，这种病毒在猴体内无害，而到了人体内就变得致命。

对于这种担忧，戴一凡教授认为，一方面，自己过去十几年研究发现，这个病毒非常罕见，大量猴子实验，结果都是阴性的，并没有转到猴子的身上。欧洲对异种移植控制比较松的时候，也做过不少给病人移植猪的胰岛、肝脏的病例，留下样本后检测，都没有发现这种猪的内源性病毒。另一方面，他对这些猪也进行了一些改进，就是用特殊方法抑制这种病毒的表达，目前看来，效果还是挺好的。所以他个人认为，用猪做人类异种器官移植的供体，几乎没有危害性。

>>>热点问答

问：这些猪是怎么带到南京的，一共有几头？

戴一凡答：现在国内克隆猪技术非常高，我们就是利用这个优势，把成千上万个经专家鉴定好的冷冻的转基因敲除猪细胞装在几十个罐子里从美国运过来，这样比运两头猪回来容易多了。但我们花了9个月的时间为这些猪办手续，又用了几个月的时间把细胞运回来，今年年初已经到了南京，五六个月以后，第一批克隆小猪就可以和大家见面了。

问：这些猪怎么喂养？

戴一凡答：现在已经把猪引到南京，而且马上就要大量繁殖，为了上临床，我们要把这些猪放到很干净的环境，没有外源性的病毒、细菌，所以这些猪理论上应该比一般人的供体还要干净。南京医科大学正在建一个超洁净猪舍。

更为特别的是，只有经过剖腹产，生下来以后马上跟妈妈分开，在无菌的环境下进行人工饲养，饲养过程中还要通过一系列检疫标准的猪，它的器官才能用于临床。

问：有了这些猪能做什么？

戴一凡答：有了这些猪以后，预期最早可以做的临床实验包括角膜、胰岛、皮肤、关节、韧带、肌腱移植等。这些猪全身都是宝，几乎所有的材料都可以用起来。但大的脏器，包括心脏、肾脏、肝脏的移植，还要做进一步的改进，这也是下一步要做的工作。

问：猪器官能够永久移植吗？

戴一凡答：到目前为止，有些组织和细胞是可以长期移植的，比如角膜和胰岛。目前胰岛在猴子身上存活已经超过了一年；心脏在猴子身上存活可以达到6个月，肾脏也超过了好几个月，但这还不是我们想要的。我们不能让病人过几个月就换个心脏，所以还需要找到新的方法，制造人源化心脏，做成永久性的。所以我说，目前过渡肝可以用，但要做肝移植还需要等待一些时候。

问：能给出这些猪器官移植用于临床的时间表吗？

戴一凡答：从科研角度讲，这些猪已经达到了上临床的要求。如果现在就要把它的胰岛、角膜、皮肤拿来用在人身上的话，条件已经成熟。但要真正进入临床实验阶段，还需要一些时间，估计猪的眼角膜、皮肤移植应该比较快，大概1年以内可以实现；胰岛、过渡肝需要2年左右；永久性的心脏、肾脏、肝脏需要根据基因改造的进展情况再定，估计5年左右可以实现目标。

问：猪器官移植未来能达到什么水平？

戴一凡答：经过更加深入的人源性基因改造，希望能够做到几乎没有排斥反应。也许将来猪的身体能够长出人的器官，或者能够做到猪里长出你的器官——可以用你的干细胞在猪身体里长成你的肝脏，需要时拿出来，就是你的，不仅长一个，还可以长一批，这有点像汽车零件加工厂，可以随时定做自己的器官。

>>>医学专家观点

慎重看待异种移植

动物实验与人体仍存差异

南京鼓楼医院肝胆外科 丁义涛教授：目前为止，所有的异种移植都还只是停留在实验室阶段，临床上直接应用还不被认可，医学伦理的问题是不能回避的。此外，敲掉相关基因从理论上或许可以为解决排异反应提供新的途径，但必须承认，大型动物与人体仍然存在差异，在猴子身上获得的成功是否能在人体上再现，这还无法定论。加上不能不关注的风险问题，例如会不会为人体带来未知的病毒和疾病？这都是医生们所担忧的。

角膜移植术排异并不大

江苏省中医院眼科 王育良教授：在现有牵涉到移植的诸多器官中，角膜是最不需要担心排异问题的一个，因为角膜上不存在血管，所以排异反应最轻。但角膜组织有其特定的要求，例如对于屈光度的要求就很高，而动物角膜的屈光度是否能够符合人体的需要？此外，角膜的主要成分中90%以上都是胶原纤维，其自身增殖能力很差，同时抗感染能力也差，使用动物的角膜，是否能够解决这些方面的问题？此外，不能回避的是，这会不会给人类带来新的未知疾病，这也是长期以来异种移植最引人担忧的问题。

要警惕引发其他问题

江苏省中西医结合医院内分泌科 刘超教授：现在在器官移植中，排异反应仍是最大的问题之一。但对于排异反应，医学界已有较多的解决方法，如免疫抑制，也就是通过药物来降低排异反应；或者免疫隔离，将组织移植到不容易被免疫系统攻击的部位；最后就是免疫耐受，而通过敲掉相关基因来实现异种移植，应属于免疫耐受的范畴。

如果就这样敲除，理论上可以解决排异问题，但会不会带来其他的问题呢？这也是必须进一步研究和证实的。 朱菁菁

>>>延伸阅读

人类对异种器官移植探索已100多年

1905年：第一次将兔肾组织移植到人体，法国外科医师Princeteau M将兔肾移植片移植到16岁肾功能衰竭患者，病人存活两周。

1906年：第一次将肾移植到人体，法国外科医师Mathieu Jaboulay将肾移植给一位患肾功能衰竭的年轻妇女，手术后病人死于尿素病，只存活1小时，但移植物存活了3天。

1909年：第一次将其他灵长类动物肾脏移植到人体，德国医生Ernst将一猕猴肾脏移植到一个女病人的大腿， 病人存活了32个小时。

1923年：第一次将羊肾移植到人体，Harold Neuhof医师将羔羊的肾脏移植到病人身上，病人存活9天。

1963、1964年：哥伦比亚大学医生进行过两例把大猩猩的肾脏移植入人体的试验。第一个病人术后活了63日，第二个病人活了差赤峰不多9个月。

1996年：美国杜克大学获食品及药物管理局批准，试验利用转基因猪的肝脏暂时支持十名肝功能衰竭正等候器官做移植的病人的生命。

注：对于跨物种移植，支持派与反对派一直壁垒分明。前者认为，跨物种移植可以解决供体不足的问题，拯救更多的患者；但反对派提出，人类在这方面的教训已不少，艾滋病毒、依波拉病毒、禽流感病毒等，都是以往只存在于动物体内而无碍的病毒，如今都成了人类的致命杀手；不但整个器官的跨物种移植会存在使病毒超越天然物种屏障的危险，即使只是跨物种细胞和组织移植亦同样具有这种潜在风险。

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